Etape ale procesului de
elaborare a unui medicament in oncologie
Identificarea
produsului
Screening
Evaluare
preclinica
Producere
Toxicologie
Farmacologie
Biochimie
Trialuri
clinice de faza I, II, III, IV
Practica medicala
generala
Generalitati
- studii clinice
- Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale.
- Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.
- Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani
- aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces
Definitia trialului clinic
- Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.
Trialuri de
faza I
- Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune).
- Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.
- Tipuri diferite de tumori
- Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
- Criteriile de includere
- Doza de start si schema de crestere a dozei
- Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
- Toxicitatea estimata la care se considera MTD
Trialuri de
faza II
- Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
- Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.
- Tipuri tumorale mai omogene
- Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.
- Supravietuirea este un obiectiv secundar.
Trialuri de
faza III
- un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
- criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)
- confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)
- obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala
- doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).
Trialuri
de faza IV (post-marketing)
- Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
- Loturi mari (sute, mii)
- Loturi reprezentative pentru populatia generala
- Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament
Limitele studiilor
clinice
- de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;
- studiile evalueaza unul sau doua produse;
- sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
- majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
- complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
- se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;
- In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )
Designul studiilor de faza III
- Sa defineasca populatia tinta
- Sa defineasca metoda terapeutica in mod neechivoc
- Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu
- Sa masoare raspunsul si sa asigure uniformitatea masuratorilor la toti pacientii
- Sa minimizeze numarul subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca complianta la tratament.
Protocolul studiului
- Cel mai important document al unui trial.
- Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
- Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori.
- De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
- Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.