Studii clinice si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie


Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie
Identificarea produsului

Screening
Evaluare preclinica
Producere
Toxicologie
Farmacologie
Biochimie

Trialuri clinice de faza I, II, III, IV
Practica medicala generala
Generalitati - studii clinice
  • Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale.
  • Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.
  • Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani
  • aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces
Definitia trialului clinic

  • Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.
Trialuri de faza I
  • Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune).
  • Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.
  • Tipuri diferite de tumori
  • Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
          • Criteriile de includere
          • Doza de start si schema de crestere a dozei
          • Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
          • Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II
  • Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
  • Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.
  • Tipuri tumorale mai omogene
  • Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.
  • Supravietuirea este un obiectiv secundar.
Trialuri de faza III
  • un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
  • criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)
  • confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)
  • obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala
  • doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).
Trialuri de faza IV (post-marketing)
  • Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
  • Loturi mari (sute, mii)
  • Loturi reprezentative pentru populatia generala
  • Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament
Limitele studiilor clinice
  • de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;
  • studiile evalueaza unul sau doua produse;
  • sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
  • majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
  • complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
  • se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;
  • In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )
Designul studiilor de faza III
  • Sa defineasca populatia tinta
  • Sa defineasca metoda terapeutica in mod neechivoc
  • Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu
  • Sa masoare raspunsul si sa asigure uniformitatea masuratorilor la toti pacientii
  • Sa minimizeze numarul subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca complianta la tratament.
Protocolul studiului
  • Cel mai important document al unui trial.
  • Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
  • Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori.
  • De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
  • Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.